Nous suivons les aventures de Jotaro Kûjo, un lycéen de 17 ans en 1987 et le petit-fils de Joseph Joestar (héros du second arc Battle Tendency), qui se retrouve soudainement possédé par une entité spirituelle. Son grand-père lui explique donc les pouvoirs de cette entité connue sous le nom de « Stand » : un Stand est une manifestation de l’esprit de son hôte et peut être utilisé à souhait par ce dernier lors de combats. 

Il se trouve que d’autres Stands ont fait leur apparition, notamment chez d’autres membres de la famille Joestar ; il s’avère que cela est dû au fait que Dio, un vampire immortel et l’ennemi juré de la famille Joestar, a été réveillé de son sommeil long d’au moins un siècle. La mère de Jotaro s’est malheureusement retrouvée possédée par un Stand qu’elle ne peut pas contrôler et qui la tuera dans un délai de quelques semaines. Jotaro, Joseph et leurs alliés devront alors trouver et éliminer Dio en 50 jours afin d’empêcher la mort de la mère de Jotaro et de contrecarrer les plans de domination du monde du vampire.